厦大在核受体功能和小分子药物机理方面有突

2019年03月12日 来源:

12月8日,国际重要期刊Nature Chemical Biology 发表了厦门大学生命科学学院吴乔课题组和林天伟合作的研究成果“Orphan nuclear receptor TR3 acts in autophagic cell death via mitochondrial signaling pathway”(核孤儿受体TR3通过线粒体信号通路调控细胞自噬死亡)。这是该课题组在近5年内第三篇发表在Nature Chemical Biology上的研究论文。

吴乔课题组长期以来一直致力于孤儿核受体TR3/Nur77作用机理和生物学功能研究。2008年,该课题组从微生物天然代谢产物中发现了第一个能够特异结合到Nur77配体结合区激活其活性的体外配体,即激动剂Cytosporone B(Csn-B)。通过化合物的激活,Nur77能够诱导凋亡抑制肿瘤生长和上调糖异生通路促进血糖提高(Nature Chemical Biology, 当期highlight文章,2008)。随后,课题组通过机制研究,不仅发现一条Nur77结合LKB1抑制其出核磷酸化AMPK,从而导致AMPK活性下降的信号转导新通路,而且基于此机理,从自己建立的小分子化合物库发现一个Nur77拮抗剂TMPA,它通过靶向Nur77阻断LKB1的结合,使 LKB1释放并出核磷酸化AMPK,从而有效地降低由基因缺失或者高脂喂养诱发的小鼠高血糖症(Nature Chemical Biology, 封面文章,2012)。最近,课题组进一步从化合物库中发现一个新化合物THPN,它通过TR3介导能够特异性地抑制黑色素瘤的生长。在THPN的诱导下,TR3被Nix携带到线粒体上,并粒体外膜蛋白转运复合物Toms的介导下,跨越线粒体外膜与内膜蛋白ANT1结合,使ANT1/VDAC1组成的线粒体通透性转运孔开放,引发线粒体膜的去极化,导致大量的线粒体受损、清除和ATP水平降低,最终导致黑色素瘤细胞走向不可逆的自噬性死亡(Nature Chemical Biology, 2013 on line)。该研究阐明了核受体TR3通过线粒体信号通路参与自噬性细胞死亡的新机制,拓展了人们对核受体生物学功能的新认识。更重要的是,通过自噬方式诱导黑色素瘤细胞死亡能够克服黑色素瘤细胞对凋亡诱导抗性的问题,为黑色素瘤的临床治疗开辟了新思路、提供了新靶点和独特的先导化合物。

该系列研究先后得到了国家自然科学基金面上项目、杰出青年基金()、重点项目(、)、重大国际合作()等项目的长期支持。

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